Der mexikanische Bundespolizist (Danny Trejo), will an einem kaltblütigen Drogenbaron (Steven Seagal), einen skrupellosen Mitglied der Bürgerwehr (Don Johnson) und einem machtversessenen Politiker (Robert DeNiro) Rache üben. Unterstützung erfährt er dabei durch eine ausgebuffte Agentin der einwanderungsbehörde (Jessica Alba), die rebellische She (Michelle Rodriguez) sowie seinem Bruder, einen Priester (Cheech Martin). Trost dagegen spendet ihm eine Drogenabhängige (Lindsay Lohan). Viva Machete!