Die USA ist weltweit in zwei Dritteln aller Länder militärisch präsent. Einer Gruppe von Schurkenstaaten ist das zu viel. Sie stellen der USA ein Ultimatum in Form einer "Blacklist", einem tödlichen Countdown von stetig intensiveren Terroranschlägen, die sich gegen die Interessen der USA richten.

Sam Fisher ist Leiter der neu gegründeten 4th Echelon-Einheit, einer streng geheimen Abteilung, die direkt dem Präsidenten der Vereinigten Staaten unterstellt ist. Sam und sein Team müssen diese Terroristen um jeden Preis zur Strecke bringen, um den Blacklist-Countdown zu stoppen, bevor er Null erreicht.