Nico Bellic, Johnny Klebitz und Luis Lopez haben eines gemeinsam - sie leben in der schlimmsten Stadt Amerikas. Wer in Liberty City über Geld und Statussymbole verfügt, erlebt den Himmel auf Erden, alle anderen einen wahr gewordenen Albtraum. Niko versucht, seiner Vergangenheit zu entfliehen und im Land der unbegrenzten Möglichkeiten ein neues Leben zu beginnen. Johnny, ein treues Mitglied der Biker-Gang "The Lost", findet sich inmitten eines erbitterten Revierkampfes wmit rivalisierenden Gangs wieder. Luis, Teilzeit-Ganove und Vollzeit-Assistent des legendären Nachtclub-Impresarios Tony Prince (besser bekannt als "Gay Tony"), kämpft mit den kunkurrienden Loyalitäten von Familie und Freunden. Alle drei versuchen, in eriner von Gewalt und Korruption erschütterten Stadt zu überleben. Eines Tages kreuzen sich ihre Wege - mit verheerenden Konsequenzen.