Der einfallsreiche Kunsthändler Charlie Mortdecai (Johnny Depp) steckt bis zu seinen aristokratischen Ohren in Schulden. Er wittert seine Chance, als ein bekanntes Goya-Gemälde unter mysteriösen Umständen verschwindet - mit der dafür ausgesetzten Belohnung wären mit einem Schlag alle Sorgen vergessen. Und so begibt sich Mortdecai zwischen London, Moskau und Los Angeles auf einen rasanten Wettlauf um den Globus, um das Gemälde wiederzubeschaffen...