Angesiedelt in den Südstaaten, erzählt Django Unchained die Geschichte von Django (Jamie Foxx), einem Sklaven, der sich mit dem Kopfgeldjäger Dr. King Schultz (Christoph Waltz) zusammenschließt, um im Gegenzug für seine Freiheit, die gesuchtesten Verbrecher des Südens zur Strecke zu bringen. Er wird zum erfolgreichen Jäger, doch sein größtes Ziel ist es, seine Frau (Kerry Washington) zu finden und zu befreien, die er vor langer Zeit durch Sklavenhandel verloren hat. Als ihre Suche die beiden schließlich zu Calvin Candie (Leonardo DiCaprio), dem berüchtigten und brutalen Besitzer der "Candyland"-Plantage führt, wecken sie das Misstrauen von Stephen (Samuel L. Jackson), Candies treuem Haussklaven. Unter strenger Beobachtung drohen Candie und seine verräterische Bande, ihnen auf die Schliche zu kommen.