Anfang der 1960er-Jahre, auf dem Höhepunkt des Kalten Krieges, sehen sich CIA-Agent Solo (Henry Cavill) und KGB-Agent Kuryakin (Armie Hammer) gewzungen, ihre jahrelangen Feindseligkeiten zu überwinden, um gemeinsam gegen ein geheimnisvolles internationales Verbrechersyndikat vorzugehen, weil es das empfindliche Gleichgewicht der Supermächte zu destabilisiren droht. Die Agenten haben zunächst nur einen einzigen Anhaltspunkt auf der Suche nach einem verschwundenen deutschen Wissenschaftler - er allein kann ihnen helfen, sich in das Syndikat einzuschleusen.